IAS 2019：艾滋病抗病毒治疗研究进展

　　第十届国际艾滋病学会(International AID Society, IAS) HIV科学会议(IAS 2019)于2019年7月21至24日在墨西哥的墨西哥城举行。IAS 2019关注全球艾滋病领域的基础以及临床科学研究，来自世界各地的艾滋病方面的领先科学家、公共卫生专家、临床医务人员、政府及社群机构代表等在大会上向全世界分享其研究成果及应用的最新进展。此次大会有超过1100篇文摘投递，来自超过160个国家的6000余人参会。本文就此次会议关于艾滋病抗病毒治疗的亮点研究做一介绍。

　　1. Fostemsavir
新型ARV为多重耐药病患带来曙光

　　HIV入侵靶细胞必须借由病毒包膜上的Gp120与宿主细胞膜上的CD4表面受体结合，随之病毒包膜与宿主细胞膜相互融合，病毒核心物质才可进入靶细胞。干扰Gp120与CD4结合能够阻止病毒黏附于靶细胞，从而抑制HIV入侵，达到中断HIV感染进程的目的。Fostemsavir (FTR)是第一个黏附抑制剂(attachment inhibitor)，其经口服后可在肠道中转变为活性成分Temsavir (TMR)，TMR通过与病毒包膜上的Gp120糖蛋白结合，从而干扰HIV黏附于CD4 T淋巴细胞等宿主细胞。

　　研制Fostemsavir的ViiV Healthcare公司在IAS 2019大会上报道了BRIGHTE研究III期临床试验的最新研究结果。BRIGHTE研究旨在评估FTR用于当前已无有效治疗方案的多重耐药经治艾滋病患者的有效性和安全性。研究招募经过多次更换治疗方案仍病毒学失败(HIV-1 RNA≥400copies/ml)的艾滋病患者，将其分配进入随机化(Randomized Cohort, RC)和非随机化(Non-randomized Cohort, Non-RC)两个队列：Non-RC的患者经检测对所有已上市抗病毒药物耐药，而RC的患者尚存1-2种类别抗病毒药物可用，但无法构成有效治疗组合。RC患者按照3:1的比例进入当前治疗+ FTR 600mg组或当前治疗+安慰剂组，8日后评估功能性单药治疗的初步结果。结果显示，FTR治疗组相对于安慰剂组病毒载量水平明显下降(-0.79log10copies/mlvs -0.17log10copies/ml, Difference(95%CI) =-0.625(-0.810，-0.441), P<0.0001)。随后，RC中的FTR治疗组和安慰剂组均接受FTR+优化背景治疗(optimized background treatment, OBT)，而Non-RC患者一开始就接受FTR+优化背景治疗，用以评估FTR治疗24周、48周以及96周时的疗效及安全性。

　　BRIGHTE研究在24周、48周时的研究结果之前已公布：24周时RC中获得病毒抑制(HIV-1 RNA

　　BRIGHTE研究纳入分析的研究对象基线中位CD4计数为80 cells/μl (100 RC; 41 Non-RC)，86%为艾滋病期患者。96周时，RC中患者获得病毒抑制(HIV-1 RNA

　　2. Islatravir+Doravirine
前景光明的强效双药组合

　　Islatravir (ISL)是本次IAS 2019大会介绍的另一个引人瞩目的抗艾新药。作为第一个核苷类逆转录酶易位抑制剂(nucleoside reverse tranase translocation inhibitor, NRTTI)，Islatravir具有多重抗逆转录病毒机制：⑴ 作为易位缺陷的核苷类似物，ISL与病毒逆转录酶结合后，可干扰逆转录酶进一步易位，直接中断病毒DNA链合成；⑵ 同时，ISL占据逆转录酶相应位点后，也可允许多结合一个脱氧核糖核苷酸后再中断链合成，发挥所谓的延迟中断作用。形成的中断链合成引物难以被切除修复，中断逆转录进程得以保证；⑶ ISL还会与逆转录酶发生高效错配，产生的错配中断链合成引物极难继续延长，且能保护避免被切除修复。先前研究表明，Islatravir的抗病毒效力比其他已获批上市的抗逆转录病毒药物高10倍以上，只需较低剂量即可发挥抗病毒活性且在体内具有较长的半衰期(高达120小时)。由于独特的作用机制，ISL的耐药屏障很高，可抵抗包括M184V在内的大多数针对NRTI类药物的耐药突变。

　　多拉韦林(Doravirine, DOR)则是2018年已获批上市的新型非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse tranase inhibitor, NNRTI)，其对目前的大多数耐NNRTI的病毒株有效，相对于同类别药物，DOR的药物相互作用少，无明显中枢神经系统的不良反应且对脂代谢影响小。此次IAS2019会议公布了ISL联合DOR构成的治疗组合在初治患者48周时的疗效和安全性。这项IIb期随机、双盲临床试验的研究对象为HIV-1 RNA≥1000copies/ml, CD4计数≥200 cells/μl，无耐药且排除合并活动性乙型肝炎或丙型肝炎的初治HIV感染者。试验共纳入121名研究对象，其中92.6%为男性，76.0%为白人，平均年龄为31岁，22%研究对象基线病毒载量高于100,000copies/ml。

　　研究的第一阶段持续24周，研究对象被随机分为四组，对照组接受由TDF (替诺福韦，TenofovirDisoproxil Fumarate)/3TC (拉米夫定，Lamivudine)/DOR构成的合剂Delstrigo加安慰剂治疗，三个试验组接受三种剂量的ISL (0.25mg, 0.75mg或2.25mg)+DOR+3TC。经24周三药联合治疗后，试验组中获得病毒抑制(HIV-1 RNA

　　研究结果表明，不同剂量的ISL和DOR构成的双药治疗方案，均能够有效维持病患体内的病毒抑制和CD4计数恢复，且耐受性良好。Islatravir加Doravirine可作为强有力的双药方案发挥抗逆转录病毒活性，支持进行III期临床试验以验证其在不同人群中的疗效和安全性。

　　3. Cabotegravir+Rilpivirine
每月一次长效针剂可持续抑制病毒复制

　　伴随近年来高效抗逆转录病毒治疗的长足进展，HIV感染者/艾滋病患者的预后显著改善，但患者仍需每日口服药物以抑制体内病毒复制。患者的服药依从性是保证治疗成功避免耐药的重要保障，但做到数年乃至数十年的良好依从性是十分困难的。开发长效抗病毒药物可帮助患者避免每日服药的麻烦和日常生活中因存取药物而产生的尴尬，从而提高治疗依从性，是近年来艾滋药物研发领域的热点。

　　应用于抗逆转录病毒治疗的理想长效药物，须具备以下特性：⑴ 抗病毒效力强且半衰期长，允许合适剂量低频次(如每月一次)给药即可维持和每日口服药物同等疗效；⑵ 药物增量不会引起明显的毒性和不良反应；⑶ 允许口服给药，便于治疗过程中长效方案的启动和中断等调整；⑷ 药物分子的物理化学特性适合制备稳定性好、便于储存和临床应用的针剂药物。大多数已上市抗逆转录病毒药物不适合制成长效制剂，主要是由于未能达到理想的抗病毒效力和半衰期。伴随制药技术的发展，和新型艾滋药物的出现，长效制剂的研发极具前景。Cabotegravir (CAB)是一种新型整合酶抑制剂，作为明星抗艾药多替拉韦(Dolutegravir, DTG)的类似物，CAB和DTG一样具有抗病毒活性强、耐受性好、半衰期长、耐药屏障高以及药物相互作用少等优点。利匹韦林(Rilpivirine, RPV)是新一代的NNRTI。和其他药物联合用于抗病毒治疗时，CAB和RPV每日所需口服剂量均很小，分别为≤30mg和25mg。二者半衰期也很长，口服30mgCAB，药物半衰期为40h，口服25mgRPV的药物半衰期则接近50h。两种药物代谢途径不同，因而不存在相互作用，且水溶性差。结合药物本身特性，通过纳米晶体技术，CAB和RPV均可被制成适合临床应用的纳米混悬液针剂，这种纳米混悬液具有很高的载药量，长效肌注针剂半衰期大大延长：长效Cabotegravir (CABLA, 200mg/ml)，半衰期可达40天，而RPV的长效针剂(RPVLA, 300mg/ml)，半衰期高达90天。

　　关于CABLA+RPVLA所构成的长效针剂的I、II期临床试验结果等业已发表，结果喜人。本次IAS 2019会议介绍了CABLA+RPVLA两个III期临床试验ATLAS和FLAIR的初步研究结果。ATLAS研究以长期接受联合抗逆转录病毒治疗且获得持续病毒抑制(维持六个月以上HIV-1 RNA＜50 copies/ml)的HIV感染者作为研究对象，纳入研究后随机分配进入长效针剂试验组或维持原方案治疗的对照组，比较两组病毒抑制以及不良反应发生等情况。FLAIR研究直接以初治HIV感染者(HIV-1 RNA≥1000 copies/ml)作为研究对象，入组后均接受为期20周的绥美凯(DTG/ABC/3TC)一线治疗，获得病毒抑制的研究对象随机进入长效针剂试验组或继续原口服方案的对照组。两研究实验组治疗方案均为：CAB 30mg+RPV 25mg每日一次口服观察4周保证安全性后转换为首剂3ml长效针剂每4周一次肌肉注射，而后2ml长效针剂每4周一次维持。由于高载药量特性，2ml药剂中含有400mgCAB (200mg/ml)以及600mgRPV (300mg/ml)。

　　ATLAS研究所纳入的616名研究对象，中位年龄42岁，1/3为女性，68%为白人，中位CD4计数为653 cells/μL，以NNRTI、INSTI以及PI为基础构成治疗方案的比例分别为50%、33%和17%。48周时，替换为长效针剂维持治疗的试验组中有5例(1.6%)HIV-1 RNA≥50 copies/ml，对照组为3例(1%)，达到了非劣性标准，试验组和对照组维持病毒抑制的比例分别为92.5%和95.5%。接受长效针剂的研究对象231名(75%)主诉注射部位疼痛，4人(1%)因此退出试验。两组3/4级以及严重药物相关不良反应发生率相当。48周时的问卷调查显示，相对于原口服药物治疗而言，97%的试验组研究对象更愿意接受长效针剂治疗。

　　FLAIR研究的研究对象相对于ATLAS研究更年轻(中位年龄34岁)，约1/5为女性，74%为白人。中位CD4计数为444 cells/μL，中位HIV-1 RNA为32,000copies/ml，其中20%超过100,000 copies/ml。研究40周时的初步结果和ATLAS研究匹配，试验组和对照组分别仅有2.1% (6例)和2.5% (7例) HIV-1 RNA≥50 copies/ml，同样达到了非劣性标准。试验组和对照组维持病毒抑制的比例分别为93.6%和93.3%。FLAIR研究的药物不良反应的发生情况也和ATLAS研究相当。问卷调查显示，FLAIR研究试验组中91%更愿意接受长效针剂治疗。研究人员将两项研究48周时的研究结果进行了合并分析，试验组和对照组各有591例，48周时，试验组和对照组分别仅有1.9% (11例)和1.7% (10例) HIV-1 RNA≥50 copies/ml，组间差异仅为0.16 (95%CI: -1.35, 1.67)，病毒抑制比例分别为93.1%和94.4%，组间差异为-1.37 (95%CI: -4.12, 1.39)，均达到了非劣性标准(非劣性界值为4%)。两组严重药物不良反应发生率相当。分析再次证明，每月一次的CABLA+RPVLA长效针剂肌肉注射治疗，其疗效和安全性与每日口服药物方案相当，由于可避免每日服药的麻烦，患者对长效针剂的治疗满意度较高，更愿意选择长效针剂治疗。

　　4. Dolutegravir+Lamivudine
含DTG双药对于初始和维持治疗同样适用

　　虽然目前联用3-4种抗病毒药物构成的高效联合抗逆转录病毒治疗可显著改善患者预后，但患者终身治疗过程中也存在用药负担大、治疗费用高、药物不良反应以及药物相互作用较多等问题。随着强效、高耐药屏障、长半衰期的抗病毒药物陆续问世，简化治疗方案，对HIV感染者/艾滋病患者实施双药治疗成为可能。

　　基于GEMINI 1和GEMINI 2这两个III期临床试验48周时的研究结果，DTG+3TC构成的合剂Dovato已于2019年4月被美国FDA批准上市用于HIV感染者的初始治疗。本次IAS 2019大会报道了GEMINI研究96周时的研究结果。为了验证DTG+3TC在初始治疗人群的有效性，GEMINI 1和GEMINI 2 研究在全球各中心共招募了1433人，85%为男性，2/3为白人，中位年龄在32岁左右。80%研究对象的基线HIV-1 RNA≤100,000 copies/ml，90%基线CD4计数在200 cells/μl以上。纳入研究对象无携带主要逆转录酶或蛋白酶耐药突变，排除了合并乙肝或丙肝的患者。研究对象被随机分配进入DTG+3TC双药试验组或DTG+TDF/FTC(替诺福韦/恩曲他滨)标准三药组，研究计划随访144周，用以评估DTG+3TC在初治人群中的有效性和安全性。IAS 2019公布的96周研究结果显示，双药组和三药组分别有86%和89.5%保持病毒抑制(HIV RNA < 50 copies/ml)，组间差异为-3.4 (95%CI: -6.7, 0.0)达到非劣性标准(非劣性界值为10%)。基线病载大于100,000copies/ml的病患在两组的治疗应答率均高且可比。96周时，双药组和三药组各有11人和7人因病毒载量达到了研究方案规定的退出标准(治疗12周时病载下降不足1log10copies/ml，病载小于200copies/ml除外；治疗24周时病载大于200copies/ml；病载持续低于200copies/ml后反弹)而退出研究，退出者体内均未检测到治疗相关耐药突变。两组方案患者耐受性均良好，主要不良反应为头痛，腹泻，喉咙痛和上呼吸道感染，双药组药物相关不良反应发生率相较三药组更低(20% vs 25%)，两组严重不良反应发生率低且相当。由于TDF会导致肾功能损害和骨质流失，因而双药方案在肾功能和骨代谢方面优于三药方案。GEMINI研究96周时的研究结果显示，初治人群服用DTG+3TC双药治疗，其疗效和安全性非劣于DTG+TDF/FTC的标准三药方案，双药治疗不会增加病毒学失败以及耐药的风险。

　　另一个关于DTG+3TC双药的III期临床试验TANGO，在48周时的初步研究结果也在此次大会上进行了报道。TANGO研究旨在分析经三药或四药方案(含丙酚替诺福韦，TAF)治疗，已获持续病毒抑制(维持六个月以上HIV-1 RNA＜50 copies/ml)的患者，转换为DTG+3TC双药治疗的有效性和安全性。741名研究对象被纳入此研究，随机进入双药组或继续原治疗方案的对照组，超过90%研究对象为男性，大多数为白人且中位年龄为40岁。基线中位CD4计数近700cells/μL，80%研究对象的原治疗方案含整合酶抑制剂，中位治疗年限为3年。48周时的研究结果显示，双药组和对照组分别有93.2%和93%维持病毒抑制，达到了非劣性标准。对照组有2例出现了研究方案规定的病毒学失败，而双药组无病毒学失败报告。研究对象对两种治疗方案均耐受良好，中重度(2-5级)药物相关不良反应在两组研究对象中均少见，双药组略对于对照组(6% vs <1%)。TANGO研究48周的研究结果显示，DTG+3TC双药非劣于以TAF为基础的三药或四药治疗方案，但可减少药物暴露同时不会增加病毒学失败和耐药风险，可作为经治患者的更换治疗方案的备选。

　　5. Dolutegravir
适合所有患者的一线药物推荐

　　作为第二代整合酶抑制剂，Dolutegravir (DTG，特威凯)一经推出就因其抗病毒活性强、不良反应少、半衰期长、耐药屏障高以及药物相互作用少等优点获得医务人员以及病患一致追捧。但2018年博兹瓦纳进行的Tsepamo研究则发现，头三个月的孕早期妇女服用DTG，可能导致新生儿神经管缺陷的发生风险升高。WHO因此还特地发表声明，建议女性感染者终止使用含DTG的治疗方案，后调整为，DTG可适用于坚持使用可靠避孕措施的育龄期女性。同时强调，DTG是否会导致新生儿神经管缺陷，还需进一步研究证实。此次IAS 2019大会报道了博兹瓦纳卫生部门关于新生儿神经管缺陷的后续扩大监测结果。2018年10月至2019年3月22个机构的所有分娩数据、母亲的HIV感染状况、抗病毒治疗情况以及新生儿健康状况等资料被纳入分析。监测期间共计有3076例妊娠，742例为HIV阳性母亲，其中544例接受了抗病毒治疗，152例使用含DTG方案。监测期间共发生6例可疑神经管缺陷，其中1例被证实，2例可能性较大，共计3例被纳入分析，其中仅1例发生于DTG服药孕妇0.66% (1/152) (95%CI0.02%-3.69%)，另2例发生于2328例HIV阴性孕妇中，发生率为0.09% (95%CI0.02%-3.69%)。数据显示，服药方案含有DTG的HIV孕妇，生产新生儿出现神经管缺陷的风险确实相较于HIV阴性孕妇来的高，但由于观测样本量有限，还需进一步结合其他研究结果一起进行综合分析。

　　巴西的国家级队列研究则并未证实DTG和新生儿神经管缺陷的关系。巴西自2016年就在全国推广DTG治疗，大量育龄期妇女在使用含DTG的抗病毒治疗方案。研究人员通过国家数据库收集了2015年1月至2018年3月期间，1468名使用DTG、RAL (艾生特，raltegravir)或EFV (依非韦伦，efavirenz)进行抗病毒治疗时怀孕的病例治疗，其中382人使用了DTG(78人同时也使用过RAL)，纳入研究病例中无一例神经管缺陷发生。相关研究的分析结果显示，怀孕妇女服用DTG，新生儿出现神经管缺陷的风险某种程度上确实高于其他抗病毒药物，但所增加风险很小(每1000个服用DTG的孕妇生产，可能发生3例新生儿神经管缺陷)，相较于服药带来的巨大治疗获益，显得微不足道。WHO目前认为育龄期妇女若有需要，也应被允许接受DTG治疗。

　　由于孕妇服用DTG可能导致的神经管缺陷很小，以及全球范围NNRTI类药物人群耐药率的持续升高，WHO在IAS2019会议上对一、二线抗病毒方案的推荐进行了更新。2019年WHO更新版抗逆转录病毒治疗建议中，直截了当的指出，由DTG联合两个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗组合，应作为一线方案推荐所有成人及青少年患者使用，低剂量EFV(400mg)联合两个核苷类逆转录酶抑制剂构成的治疗组合可作为一线治疗的替代方案用于所有成人和青少年感染者的治疗。WHO还建议，对于治疗失败的感染者，如果先前方案不含有DTG，应更换为含有DTG的二线治疗方案。

　　6. GS-6207
第一个病毒衣壳抑制剂

　　在HIV的复制周期中，病毒核心衣壳发挥着十分关键的作用，若病毒感染细胞后不能顺利脱衣壳，或是不能合成结构功能完整的衣壳，则病毒复制进程可被打断，因而病毒衣壳也可成为潜在的抗逆转录病毒药物的作用靶点。GS-6207是一种全新的长效HIV衣壳抑制剂，IAS 2019上研究人员介绍了GS-6207 Ib期临床试验相关结果。这项随机双盲安慰剂对照试验，纳入初治HIV感染者(或近12周未接受过抗病毒治疗)，将其随机分入不同药物剂量的治疗组以及安慰剂对照组，每组8人，皮下注射一剂药物后随访10天，分析10天时受试者病毒载量下降情况以及不良反应发生情况。研究人员报道了50mg、150mg、400mg治疗组和安慰剂对照组的治疗效果，发现10天时各治疗组患者体内病毒载量相对于对照组明显下降(P<0.0001)，HIVRNA平均最大下降1.76-2.20 log10copies/ml，无药物相关严重不良反应，患者耐受性良好。该项研究提示GS-6207作为第一个病毒衣壳抑制剂，具有强力且可持续的抗逆转录病毒效果，值得进一步研究和关注。

　　作者：上海市公共卫生临床中心 林逸骁 卢洪洲

　　(来源：搜狐健康 · 大医小护)